TNFα也是阿尔兹海默症的潜在靶点？
作者 l Self Renew
编辑 l 细胞房间
TNFα是目前市场价值（相关药品销售总额）最高的生物药靶点。从各相关原研公司披露的信息来看，靶向TNFα的5个原研生物药（Humira、Remicade、Enbrel、Simponi和Cimzia）的销售总额近10年来持续增长（近两年由于生物类似药的冲击而有所放缓），2018年的销售额遥遥领先其他靶点的生物药。
▲图1 TNFα靶点相关生物药的销售情况
从获批的适应症来看，靶向TNFα的这几款药都是围绕自身免疫疾病进行市场的占领和争夺，以类风湿性关节炎、克罗恩病、斑块状银屑病这几个大的适应症为主。而其他靶点如IL-17、IL-23等的开发也正在强势渗透这些领域，使得竞争格局日趋复杂。
但应该有很少人注意到，针对TNFα进行阿尔兹海默症治疗领域的开拓，也是断断续续一直在进行。当主流企业和业界人士在Aβ假说和tau假说的可行性上反复争论和检验的时候，也有少数人在尝试从其他角度寻求突破。
早先有南京脑科医院报道称，鞘内注射infliximab能够使一名严重健忘的女性患者改善记忆力，也能降低患者外周血中Ab1-42/p-tau的浓度，但样本量过小，不足以充分评估药物的疗效。南加州大学在2007年也报道，对一名后期的阿尔兹海默症患者进行脊柱周围注射etanercept，2周一次，经过6个月的治疗，患者的认知能力得到了明显改善。该试验及之前的pilot试验不仅显示了etanercept在治疗阿尔兹海默症方面的潜力，还间接发现了TNFα在神经系统调控中显示出的新的机理，即它不仅是一个我们通常理解的炎症因子，也对神经突出的信号传导和Aβ斑块的形成起到重要的作用。但是，也有团队报道了在二期临床试验中，etanercept相较于安慰剂并没有明显改善患者的认知能力。
整体而言，TNFα在阿尔兹海默症方面的开拓并没有形成很大的气候，其中原因小编认为，一方面是生物药难以跨越血脑屏障，临床治疗效果不理想；另一方面，阿尔兹海默症的复杂性和人们对TNFα机理的认知有限导致药物分子和临床试验的设计不够成熟。
TNFα在机体内的来源比较广泛。在外周免疫系统中，TNFα主要由活化的巨噬细胞和单核细胞分泌，激活Th17等适应性免疫细胞，从而大范围地激活免疫系统；而在中枢神经系统，TNFα由神经元和胶质细胞表达，通过募集小胶质细胞或星型胶质细胞促进炎症反应。
目前已发现的TNFα的受体有2类：TNFRI（p55TNFR）和TNFRII（p75TNFR）。众多实验结果证明，TNFRI下游的信号通路的激活会导致细胞的凋亡，而TNFRII的信号通路则是起到对细胞的保护作用。
▲图2 TNFα受体下游的信号通路
在神经系统中，炎症反应被认为是诱发阿尔兹海默症的关键因素，而TNFα又被认为是神经系统炎症的关键调节因子。
TNFα起到的作用比较复杂，随着大脑发育阶段的不同、病理状态的不同，体现出不同的效果。但众多实验数据证明，TNFα在正常大脑的表达较低，而在发生神经退行（如阿尔兹海默症、帕金森病、多发性硬化症等）的大脑中的表达量很高；同样作为TNFα的靶点，TNFRI下游信号通路参与神经系统炎症反应、Aβ斑块的形成和Aβ诱导的神经元退化，而TNFRII的激活则对神经元有保护作用，整体表现出的是对神经系统的破坏作用（因为TNFα更倾向于结合TNFRI）。
另外一项重要的发现是，TNFRI倾向于结合游离状态的TNFα，而TNFRII则倾向于与细胞膜表面的TNFα结合。这为设计更精细的调控分子提供了依据。
Inmune Bio公司的XPro1595就是依据TNFRI和TNFRII对两种状态的TNFα不同的结合倾向性而设计。据该公司披露，XPro1595是特异性识别游离TNFα而对膜表面TNFα没有明显影响的蛋白药物，理论上能够特异性地阻断TNFRI下游的信号通路。动物实验显示，XPro1595能够减轻神经系统的炎症反应，改善髓鞘再生情况；在帕金森病模型和阿尔兹海默症模型中，它也能减少神经元的凋亡，抑制突触消失。
▲图3 TNFRI和TNFRII对两种状态的TNFα不同的结合倾向性及以此为依据的药物设计
目前XPro1595正在进行一期临床研究（NCT03943264），用于评估该药物在中度至重度阿尔兹海默症患体内的安全性、耐受性和治疗效果，患者入组的依据是外周血中的生物标志物hs-CRP（表征神经炎症的严重程度）。给药方式是皮下注射，每周1次，共12周。
小编结语
对于TNFα这个靶点来说，在中枢神经系统领域的开拓或许能让一扫其在自身免疫基本领域的颓势，重换新生，提升这个靶点的价值；而对于阿尔兹海默症这个疾病来说，患者有望得到有潜力的治疗手段，使其生活质量的得到改善。
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